铜催化的含有季碳中心γ-氨基酸的不对称合成
铜催化的含有季碳中心γ-氨基酸的不对称合成
www.dicp.cn    发布时间:2018-04-09 09:49    栏目类别:科研动态

    众所周知,γ-氨基酸在医药合成和多肽化学中有着非常广泛的应用。因此,对于γ-氨基酸的合成,科学家们做出了许多杰出的贡献。多种具有生物活性的γ-氨基酸被用作药物,例如4-methylpregabalin、Vigabatrin、Baclofen等。γ-氨基酸骨架也经常出现在具有生物活性的短肽中,如Pepstatin、Hapa-losin和Dolastatins。近年来,由γ-(手性)氨基酸构筑的低聚体因具有蛋白质类似的结构,在材料科学研究中表现出巨大的应用潜力。确切来说,手性的γ-氨基酸单体直接控着蛋白质的折叠模式。尽管目前γ-氨基酸的合成取得了一定的进展,但含有季碳中心的γ,γ-双取代氨基酸的合成鲜有报道,十分具有挑战性。

    尽管环张力较小的五元环内酯十分稳定,反应活性很低,但是乙烯基五元内酯环在钯催化下,可以实现亲核开环反应生成相应的(氨基)酸。此外,在合成化学中,经过深入研究通过铜-丙二烯基中间体实现铜催化炔丙基化合物的转化这一方法,使得通过合成化学的方法来实现炔烃的多官能化成为了可能。

         受这些研究的启发,作者利用乙炔基取代的γ-丁内酯和胺作为原料,成功实现了第一例通过铜-丙二烯基中间体的铜催化γ,γ-双取代γ-氨基酸的不对称合成。

        在机理方面,作者认为:首先在iPr2NEt的作用下,铜络合物活化B的炔基形成乙炔铜物种C。随后C的异构化作用形成了两性离子D。因为DD’的动态平衡,所以通过共振作用使得该结构更为稳定。考虑到五元环内酯的热力学稳定性,作者认为D通过C转化为B这一过程比胺的亲核进攻更为有利,阻碍了铜络合物E的形成。因此,作者认为胺是在氢键作用的帮助下亲核进攻D从而生成铜络合物E。随后通过质子迁移得到手性产物,并再生了催化剂和配体,用于下一个循环。通过成熟的双金属模型,实现了手性的构建。在这个模型中,胺进攻铜-丙二烯基中间体的Si面更为有利,因此主产物是R-氨基酸。 (Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 15035 –15038)

  中国科学院大连化学物理研究所 手性合成研究组 版权所有 管理员登录
Copyright 2009-2018. Chiral Synthesis, Laboratory of Fine Chemicals. Dalian Institute of Chemical Physics (DICP) , CAS. All Rights Reserved.